Sľubná liečba cukrovky lepidlom alebo Chirurgia v tabletke

Obezita už vykazuje znaky globálnej epidémie a v anglicky hovoriacich krajinách sa začala označovať výrazom globezita. Podľa odhadov je zhruba polovica ľudí na svete obéznych alebo trpí nadváhou, pričom v rozvinutých krajinách je to ešte horšie, tam už ich je okolo dvoch tretín. České a slovenské zdravotné štatistiky nás nenechávajú na pochybách, že podľa tohto parametra aj my patríme k tým ekonomicky najrozvinutejším.

Nie je žiadnou novinkou, že nadváha ide ruka v ruke s cukrovkou – to sa vedelo už v 6. storočí pred Kristom. Už vtedy v Indii opísali dve formy cukrovky, pričom pre jednu z nich bola typická obezita. Naša západná medicína ešte pomerne nedávno tiež zastávala názor, že obezita je príčinou diabetu druhého typu. Dnes už vieme, že je to o niečo zložitejšie, ale na tom, že obézni ľudia ťahajú za kratší koniec, sa za celý ten čas nič nezmenilo. Teraz sa však odborne hovorí len to, že obe choroby majú spoločnú patogenézu a že nadváha a obezita sú spojené s vyššou incidenciou cukrovky 1. aj 2. typu. Hoci každý človek s nadváhou alebo obezitou má zvýšenú inzulínovú rezistenciu, diabetes sa vyvinie len u tých, ktorí majú navyše aj nedostatočnú kapacitu β-buniek pankreasu na sekréciu inzulínu. Tieto a ďalšie podrobnosti dnes odložíme nabok a budeme sa sústrediť na to najdôležitejšie.

Podobne zle ako karaya v testoch dopadol aj pektín (lineárny polysacharid kyseliny galakturónovej).

To podstatné

Aj keď cukrovku dnes liečime farmakoterapiou, chirurgicky a tak trochu laškujeme aj s transplantáciami buniek, v tom hlavnom sme zatiaľ príliš nepokročili. Základom prevencie, ako aj liečby, stále zostáva dietoterapia. V nej ide o zníženie hmotnosti. Vyzerá to jednoducho, ale nie je to tak. Predsavzatie a realita majú od seba dosť ďaleko. Pacienti si až príliš často z odporúčaní a absolvovaných školení vezmú len to, že majú jesť 6- až 7-krát denne a vo výsledku tak svoj energetický príjem zvyšujú. Obéznych je viac žien než mužov, a najhoršie sú na tom v Amerike. Preto nie je prekvapením, že sa výskumu nového spôsobu liečby ujali v Bostonskej ženskej nemocnici (v spolupráci s miestnymi výskumnými ústavmi). Za vzor si vybrali dva úspešné spôsoby liečby obéznych cukrovkárov – odstránenie časti žalúdka a tenkého čreva. Rovnaký účinok však plánujú dosahovať úplne bezbolestne.

Chirurgia v tabletke

Guma karaya (sterculia), najnádejnejšia zo sľubných látok. Hoci najrazantnejšie bránila glukóze v prenikaní, v konečných testoch so zažívacími šťavami a mucínom neprešla.
Zmenšovaním žalúdka, či už skalpelom, alebo v poslednom čase módnym bandážovaním, ktoré je pre pacienta menšou záťažou, sa chce dosiahnuť zníženie kalorického príjmu prostredníctvom baroreceptorov. Tie totiž začnú aj po menších porciách mozgu signalizovať „žalúdok je plný, mám dosť“ a človek sa tak neprejedá. Medzi úspešné spôsoby liečby obezity, a tým aj cukrovky, sa počíta aj skracovanie tenkého čreva. V tomto prípade sa znižuje príjem živín zmenšením resorpčnej plochy sliznice. V prípade novej metódy je snaha dosiahnuť rovnaký efekt, ale fyzikálne – mechanickým zhrubnutím steny čreva, ktorá sa tak stáva horšie priestupnou pre živiny. Princípom je vytvorenie povlaku na sliznici, ktorý ju svojou prítomnosťou na istý čas vyradí z činnosti. To sa ľahko povie, ale agresívne prostredie žalúdka väčšinu sľubne vyzerajúcich látok rozkladá. A čo nezvládne kyselina v žalúdku, dokoná svojimi enzýmami šťava z pankreasu. Práve z tohto dôvodu podobné pokusy s hľadaním vhodného a odolného „lepidla“ zatiaľ neboli úspešné.

Keďže pokusy na ľuďoch sa už príliš nenosia, výskumníci nemali inú možnosť, než to skúsiť s hlodavcami. Všetky ďalej uvedené výsledky preto zatiaľ pochádzajú len z pokusov na membránach imitujúcich výstelku čreva a v prípade pokusov in vitro sú to výsledky pokusov na živých potkanoch. Oboje sú však natoľko povzbudivé, že stojí za to sa im venovať.

Z mnohých testovaných nádejných látok, ktoré sa dostali do užšieho výberu a robili sa s nimi pokusy, stojí za zmienku karaya. Hovorí sa jej aj indická tragantová guma a ide o sliz z kmeňov a vetiev stromov Sterculia. Použili sme latinský názov, pretože ten slovenský, lajnovec, sa príliš neujal. Mnohí z tých skôr narodených ani netušia, že s karayou už skúsenosť majú. Býva totiž súčasťou prípravkov, ktoré im umožňujú zasmiať sa z plných pľúc bez toho, aby riskovali, že im pritom vypadne zubná protéza. Z toho je pochopiteľné, prečo si toto lepidlo odolné voči slinám a nedráždiace sliznicu výskumníci vybrali a veľa si od neho sľubovali. V bránení prieniku glukózy aj vykázalo najlepšie výsledky zo všetkých testovaných látok. Avšak žalúdočné a pankreatické šťavy mu príliš neprospievali, a hlavne po takých kúpeľoch počas prechodu traktom nedokázalo vytvárať súvislý povlak a udržať sa na mucínom pokrytej stene čreva. Nepomohlo mu ani vylepšovanie pomocou iónov vápnika.

Tabletková chirurgia v predstave autorov. Zdroj: Randal Mckenzie, Brigham and Women‘s Hospital.

Ešte horšie dopadli snahy vytvoriť na vnútornej strane čreva plášť z metylcelulózy. Nádeje nenaplnili ani lepivé pektíny z jabĺk a citrusov. Jednou z testovaných látok, ktorá všetko toto ustála a dlhodobo odolávala všetkým žalúdočným a črevným nástrahám, bola zlúčenina známa pod obchodným názvom karafát. Chemici ju nazývajú sukralfát. Ani v jej prípade nejde o nič výnimočné. Používa sa na liečbu vredov na dvanástorníku a pri chorobe zvanej GERD (gastroesophageal reflux disease), pri ktorej nefunguje správne zvierač medzi pažerákom a žalúdkom a do pažeráka sa tak dostávajú agresívne tráviace šťavy s obsahom kyseliny chlorovodíkovej. Sukralfát sa preventívne predpisuje aj tým, ktorí na vredy majú ešte len nábeh z dôvodu vysokej miery stresu. V prípade spomínanej liečby vredov sa využíva mierne zásaditá reakcia sukralfátu, ktorú dosahuje vďaka zabudovaným iónom hliníka.

V našom prípade si sukralfát ceníme z trochu iného dôvodu, než akým je jeho schopnosť zvyšovať pH a znižovaním kyslosti chrániť poškodené tkanivá pred agresivitou žalúdočných štiav. Tentokrát ide o jeho schopnosť nešpecifického, ale účinného tlmenia prenikania živín vrátane molekúl glukózy. Laicky povedané – vyhovuje nám, že „zalepí“ resorpčný epitel do takej miery, že mu znemožní plniť svoju funkciu, čím na nejaký čas skomplikuje prenikanie živín z obsahu čreva do steny čreva, a tým aj do krvného obehu.

Víťazom tohto súboja sa stal sukralfát. Ide o látku, ktorou sa liečia vredy. Teraz to vyzerá, že získa aprobáciu aj na zmierňovanie cukrovky. Chemicky ide o hydroxytetrakozahydroxy[μ8-[1,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-fruktofuranozyl-α-Dglukopyranozid tetrakis(hydrogén sulfáto)8-)hexadekaaluminum.

Zníženie glykémie, ktoré sa vedcom podarilo pri pokusoch dosiahnuť poťahovaním čreva lepidlom, dáva tušiť, že „tabletkári“ svojich kolegov chirurgov asi čoskoro pripravia o prácu. Aspoň pokiaľ ide o zmenšovanie žalúdka. Škoda by to nebola, pretože u mnohých pacientov tento zákrok po čase aj tak stráca účinok. Nie však kvôli tomu, že by si lekári neurobili svoju prácu poriadne, dôvod je oveľa prozaickejší. Keď nás po zákroku prestane bolieť rozrezané brucho, vracia sa nám chuť do jedla a spolu s tým sa nám zmenšená časť žalúdka postupne rozťahuje, až sa časom do neho zas vojde viac jedla než býva zdravé.

Yuhan Lee, prvý autor publikácie v Nature. Zdroj: Brigham and Women‘s Hospital

Použitie tabliet s lepidlom sa svojím účinkom skôr ako zákrokom na žalúdku podobá skracovaniu čreva. Ani za týmito zákrokmi, hoci účinnými, netreba smútiť, nakoľko aj táto chirurgická metóda má svoju odvrátenú tvár. Pretože sa odstraňuje časť tenkého čreva, ktorá má na starosti nielen resorpciu glukózy, ale aj vitamínov, vody a minerálnych látok, narušenie tohto poriadku vedie k sprievodným javom ako dehydratácia a hyponatrémia. Prvý z vymenovaných problémov, súvisiaci s dehydratáciou, je nutné riešiť častejším pitím, čo vyvoláva hnačky. Pretože však chirurgický zákrok naruší inerváciu čreva, a tým aj jeho peristaltiku, tieto hnačky sa striedajú so zápchami. Nerovnováha iónov v telesných tekutinách je kapitolou samou o sebe. Výnimkou nie sú problémy s obličkami, svalmi, nervami, a niekedy aj s encefalopatiou.

Na rozdiel od klasickej chirurgie je „chirurgia v tabletke“ reverzibilná záležitosť a v prípade problémov je liečbu možné kedykoľvek vysadiť a pokračovať, keď sa fyziologické pomery vrátia do normálu. Pri pokusoch na živých zvieratách dochádzalo v priebehu hodiny po užití lieku k viac než 40-percentnému zníženiu resorpcie glukózy do krvi a po troch hodinách zníženie resorpcie dosahovalo pozoruhodných 25 percent. K normálu sa krvné hodnoty (resorpčná schopnosť čreva) vracali po troch dňoch.

Video s ukážkou, aké pevné spojenie vytvára sukralfát s mucínom na sliznici čreva, si môžete pozrieť tu.
Z hľadiska budúcej praxe je na nápade vytvoriť na sliznici čreva kryciu vrstvu sympatický ešte celý rad ďalších vecí. Napríklad, že takmer polovičné zníženie resorpcie glukózy sa u potkanov podarilo dosiahnuť dávkou 450 mg na kilogram živej hmotnosti, čo v prepočte na človeka (na základe pomeru funkčnej plochy čreva) znamená, že u šesťdesiat kilogramového obézneho mladíka by rovnaký efekt mala zabezpečiť dávka 73 gramov. To je menej než dávka, ktorú je možné pacientom podávať pri liečbe vredovej choroby. Podľa autorov by optimalizáciou viskozity prehĺtaného malo byť možné aj toto množstvo ešte znížiť.

A do tretice dobrých správ, šesťdňová liečba v uvedenej dávke nevyvolávala u potkanov ani hnačku. Všetko zatiaľ nasvedčuje tomu, že na obzore je nový spôsob boja s diabetom aj s obezitou. Sukralfát je možné chemicky opísať ako alumínium-sacharózu-oktasulfát (komplexný zlepenec, v ktorom sú okrem zvyškov kyseliny sírovej a atómov hliníka dobre rozpoznateľné štruktúry molekúl glukózy a fruktózy), a tak sa výsledok bádania dá zhrnúť do paradoxného záveru: Asi nás čaká doba, keď si vysokú hladinu cukru budeme znižovať hltaním cukru.

 


Literatúra

  1. Yuhan Lee, Keyue Chen, Dawn S. Y. Lin, Ali Tavakkoli, Jeffrey M. Karp.: Therapeutic luminal coating of the intestine, Nature Materials 17, 834–842 (2018)
  2. Brigham and Women's Hospital

 

Hodnotenie článku

inVitro 4/2018

Diabetológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2018 Diabetológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro