Staršie ženy a tehotenstvo – medzi právom na reprodukciu a zdravým rozumom

Právo na reprodukciu patrí medzi základné ľudské práva. Rodenie detí v staršom veku ženy však so sebou prináša aj medicínske riziká. Demografické údaje Európy a Severnej Ameriky poukazujú na skutočnosť, že v týchto krajinách dochádza k znižovaniu pôrodnosti a k zvyšovaniu veku rodičiek. Tento trend sa nevyhýba ani Slovensku. Na jednej strane sa deti rodia do ekonomicky zabezpečených rodín, na druhej strane však v staršom veku klesá fertilita, zvyšuje sa riziko geneticky podmienených ochorení u detí a pribúdajú aj ochorenia matiek. S týmito skutočnosťami sú konfrontovaní špecialisti z odboru reprodukčnej medicíny a reprodukčnej genetiky.

Úvod

Na Slovensku za posledné desaťročia klesá úhrnná plodnosť na jednu ženu a stúpa priemerný vek prvorodičiek. Kým v roku 1960 pripadlo na 1 ženu 3,04 dieťaťa, v roku 2015 to bolo iba 1,40. Priemer za rok na Európsku úniu predstavuje 1,58 dieťaťa na 1 ženu. Na Slovensku sa v roku 2015 narodilo 55 786 detí. Podľa vekového zloženia pripadá najviac pôrodov do vekovej skupiny 25 – 35 rokov (61 %). V roku 1993 to bolo iba 38 % pri celkovom počte 73 000 narodených detí. Priemerný vek rodičiek bol v roku 2015 na Slovensku 27,1 roka, v Európskej únii 28,9 roka. (1)

Príčiny

Obrázok č. 1: Meióza
Príčiny tohto trendu sú najmä štúdium, náročné zamestnanie, vyššia migrácia za prácou, ekonomické zabezpečenie, sebarealizácia žien. Takto ženy odsúvajú materstvo na neskôr. Mladistvý vzhľad je možné udržať, avšak príroda a fyziologické pochody v ováriách sa oklamať nedajú. Ováriá starnú, vajíčka vplyvom faktorov prostredia strácajú na počte a kvalite. Klesá ovariálna rezerva, a tým sa znižuje šanca otehotnieť. Delenie pohlavných buniek je zložitý proces. Počas neho dôjde k dvom deleniam. Meióza I – redukčné delenie – počet chromozómov je redukovaný na polovičný (haploidný). V tejto fáze dochádza k párovaniu homologických chromozómov a k rekombinácii genetického materiálu. Toto obdobie je kritické pre správnu segregáciu chromozómov. Meióza II – ekvačné delenie – DNA sa nereplikuje a chromatídy každého chromozómu sa oddeľujú a prechádzajú do dcérskych buniek. (Obrázok č. 1)

Ženské a mužské pohlavné bunky sa vyvíjajú odlišne. Poradie jednotlivých krokov je rovnaké, ale časový priebeh je odlišný. Ženská meióza začína naraz vo včasnom fetálnom období. Proces sa zastaví a je ukončený až po vniknutí spermie do vajíčka. Počas tohto dlhého obdobia sa kumulujú faktory prostredia (chemické, fyzikálne, biologické) ako napríklad pesticídy, antibiotiká, radiačné žiarenie a nepriaznivo ovplyvňujú proces zrecieho delenia (2). Mužská meióza prebieha v mnohých bunkách kontinuálne v priebehu celého života dospelého muža.

Chromozómy sa so stúpajúcim vekom ženy čoraz častejšie nesprávne rozdeľujú. Nie je známe, ako presne k tomu na molekulárnej úrovni dochádza (3). Štúdie zaoberajúce sa príčinami reprodukčných strát dokázali, že asi 10 % je zapríčinených zmenami počtu chromozómov (aneuploidií). U žien na konci reprodukčného obdobia prevyšuje incidencia trizómií a monozómií 50 %. (4) Omyly, ktoré vedú k aneuploidiám, sa takmer vždy zistia v oocytoch. Prevažná väčšina nesprávneho rozdelenia (nondisjunkcie) nastáva v I. meiotickom delení. Okolo 50 % reprodukčných strát do 8. týždňa gravidity je zapríčinených numerickými chromozómovými aberáciami (5, 6). Najnovšie práce sa posúvajú do najvčasnejších období embryonálneho vývoja pri pred­implantačnej genetickej diagnostike. Metódou aCGH je z blastoméry alebo trofoektodermu (budúcej placenty) možné diagnostikovať numerické a štruktúrové chromozómové aberácie ešte pred embryotransferom v rámci asistovanej reprodukcie. Najčastejšie omyly sa vyskytujú u chromozómov 15, 16, 17 a 18, boli však zistené u všetkých 23 chromozómov.

Väčšina numerických chromozómových aberácií má vysoký abortívny potenciál. Embryo sa buď zastaví vo vývoji, alebo sa potráca. U potratených embryí do 8. týždňa gravidity sa najčastejšie vyskytuje trizómia 16. chromozómu (7).

Ďalším „okienkom“ na sledovanie aneuploidií je prenatálna genetická diagnostika. Na konci I. trimestra sa robí odber choriových klkov (CVS) a optimálne v 16. – 20. týždni sa odoberá plodová voda (amniocentéza). Do týchto období sa dostávajú plody s trizómiami chromozómov 21 – Downov syndróm, 18 – Edwardsov syndróm, 13 – Patauov syndróm, a aneuploidie pohlavných chromozómov. Ide o syndrómy: Turnerov – monozómia X, syndróm XXX, Klinefelterov syndróm XXY. Ostatné chromozómy sa v zmenenom počte vyskytujú extrémne zriedkavo (8, 9).

Tabuľka č. 1: Riziko výskytu Downovho syndrómu v závislosti od veku matky (12)
Po 35. roku života ženy fertilita klesá. Ženy buď čoraz častejšie nemôžu otehotnieť (sterilita I), alebo potrácajú (sterilita II). V takom prípade sa musia obrátiť na pomoc v centrách asistovanej reprodukcie. Nezriedka sa stáva, že rodičovstvo dosiahnu až po oplodnení v skúmavke – in vitro fertilizáciou (IVF) alebo až s darovaným oocytom. Vekom muža dochádza k zhoršovaniu parametrov spermiogramu, a tak sa stáva otehotnenie čoraz komplikovanejším. S vekom muža stúpa riziko nesprávneho rozdelenia chromozómov v spermiách minimálne, dochádza však častejšie k poruchám na úrovni samotnej DNA a vznikajú bodové mutácie, ktoré spôsobujú monogénové, geneticky podmienené ochorenia. So stúpajúcim vekom muža dochádza k ovplyvneniu metylácie DNA a k zmenám epigenetických procesov (10, 11). (Tabuľka č. 1)

Najväčším rizikom, ktoré tehotným ženám v staršom veku hrozí, je narodenie dieťaťa s Dow­novým syndrómom.

Diagnostika

Na vytipovanie rizikových pacientiek existujú prenatálne skríningy. Najčastejšou indikáciou k prenatálnej genetickej diagnostike je v súčasnosti na Slovensku pozitívny biochemický skríning pre Downov syndróm. Hneď za ňou nasleduje indikácia vek pacientky. Pôvodne bola veková hranica 35 rokov, od roku 2006 sa táto hranica posunula na 38 rokov (Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu VVCH č. 14631-3/2006).

Typy skríningov:
1.    Prenatálny multimarkerový skríning VVCH plodu
a)    I. trimester
–    biochemický skríning
–    kombinovaný skríning (biochemický a UZV)
b)    II. trimester
–    biochemický skríning

2.    Ultrazvukový skríning VVCH plodu
a)    I. trimester – meranie NT (nuchal translucency – šijové prejasnenie), NB (nasal bone – nosová kosť), frontomaxilárny uhol, trikuspidálna regurgitácia
b)    II. trimester – markery chromozómových aberácií: NF (nuchal fold – šijová riasa), pseudocysty chorioidálneho plexu, skrátenie dlhých kostí, dvojcievny pupočník, intrakardiálny hyperechogénny fokus, pyelektázie, hyperechogenita GIT-u

Skríningové programy

Kombinovaný test I. trimestra – PAPP-A, voľný beta-hCG (voľná podjednotka beta humánneho choriového gonadotropínu), v kombinácii s UZ markerom NT. Stanovuje riziká trizómie 21, 18 a 13 a oNTD (odkrytých rázštepov neurálnej trubice).

Double test II. trimestra – AFP (alfa-fetoproteín), celkový hCG a vek. Stanovuje riziká trizómie 21 a 18.

Triple test II. trimestra – AFP, celkový hCG, uE3 (nekonjugovaný estriol) a vek. Stanovuje riziká trizómií 21, 18, oNTD a Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu.

Quadruple test II. trimestra – AFP, hCG, uE3, inhibín a vek. Stanovuje riziká trizómií 21, 18, oNTD a Smithovho-Lemliho-Opitzovho syndrómu.

Intergrovaný skríning I. a II. trimestra – kombinácia PAPP-A, voľný beta-hCG, NT z I. trimestra s parametrami AFP, hCG, uE3, prípadne inhibínu a veku. Je to pravdepodobne najpresnejší test, ktorý pri 5-percentnej FPR (false positivity rate – falošná pozitivita) zachytí 94 % plodov s Downovým syndrómom.

Sekvenčný test I. a II. trimestra – spojenie kombinovaného testu I. trimestra a biochemického testu II. trimestra.

Sérový integrovaný test I. a II. trimestra – integrácia biochemického testu I. a II. trimestra bez UZ markeru NT.

Kontingenčné testy – rozdeľujú populáciu tehotných na ženy s nízkym, stredným a vysokým rizikom. Ženy s vysokým rizikom podstupujú prenatálnu genetickú diagnostiku s karyotypizáciou, ženy so stredným rizikom sú ďalej sledované (biochemický skríning II. trimestra a ultrazvukový skríning minor markerov chromozómových aberácií). Ženy s nízkym rizikom ďalší skríning nepotrebujú.

Neinvazívny prenatálny test trizómií 21, 18 a 13 z voľne cirkulujúcej fetálnej DNA v plazme matky (NIPT) – test na rozdiel od biochemických skríningov analyzuje fetálnu DNA. Dá sa uskutočniť od 10. týždňa gravidity. Zachytí 99 % plodov s Downovým syndrómom. Rozvojom metodík postupne pribúdajú ďalšie geneticky podmienené ochorenia ako napríklad vybrané mikrodelečné syndrómy.

Najčastejšie invazívne metódy prenatálnej diagnostiky:

1.    CVS (chorionic villus sampling) – odber choriových klkov v 11. – 13. týždni gravidity,
2.    amniocentéza – odber plodovej vody, optimálne v 16. – 20. týždni gravidity,
3.    kordocentéza – odber pupočníkovej krvi plodu od 18. týždňa gravidity.

Laboratórne genetické vyšetrenia

Na vyšetrenie chromozómov sa využívajú cytogenetické a molekulárno-genetické vyšetrenia alebo ich kombinácia. V II. trimestri gravidity sa najčastejšie vyšetrujú amniocyty – bunky plodovej vody, v I. trimestri choriové klky a v špeciálnych prípadoch lymfocyty periférnej krvi.

Cytogenetické vyšetrenie – dlhodobá kultivácia buniek plodovej vody, choriových klkov, trvajúca 7 – 10 dní alebo 72-hodinová kultivácia lymfocytov periférnej krvi plodu. Po spracovaní a farbení zostavuje cytogenetik karyotyp plodu, pri ktorom posúdi počet a štruktúru chromozómov.

FISH – fluorescenčná in situ hybridizácia. Z natívnych alebo kultivovaných buniek po zafarbení fluorescenčnými farbivami na sklíčku cytogenetik hodnotí počet a/alebo štruktúru chromozómov. Prenatálne kity hodnotia chromozómy 21, 18, 13 a chromozómy X a Y.

QFPCR – metódou kvantitatívnej fluorescenčnej PCR pomocou špecifických sond prostredníctvom počítačového softvéru molekulárny genetik vyhodnotí počet určitých chromozómov. Prenatálne kity hodnotia chromozómy 21, 18, 13 a chromozómy X a Y.

Výhodou QFPCR a FISH je rýchlosť vyšetrenia do 24 hodín a možnosť využitia nekultivovaných buniek.

Ochorenia žien v staršom veku

Starší vek prináša so sebou aj systémové a gynekologické ochorenia, ktoré sú rizikové pre plod a/alebo pre samotnú tehotnú. Ide predovšetkým o hypertenziu, diabetes mellitus, zápalové ochorenia, endometriózu, myomatózny uterus, prekancerózy atď.

Diabetes mellitus a gravidita

U starších tehotných stúpa prevalencia diabetu 2. typu, ako aj prevalencia gestačného diabetu (GDM). Príčinou je znížená citlivosť organizmu na inzulín vplyvom tehotenských hormónov. Medzi rizikové faktory patrí aj starší vek tehotnej, diabetes mellitus v rodine, gestačný diabetes v predchádzajúcej gravidite, hypertenzia, pôrod dieťaťa nad 4 000 g. Ak sú rizikové faktory prítomné, je indikované uskutočniť oGTT (orálny glukózo-tolerančný test) už v 1. – 16. týždni gravidity. V prípade negativity treba test opakovať na konci II. trimestra.

Následky GDM pre matku:

  • preeklampsia,
  • infekty močových ciest,
  • ketonúria,
  • rozvoj DM 2. typu (u 40 % žien do 15 – 20 rokov).

Následky pre plod

GDM začína spravidla v II. trimestri, a preto nespôsobuje vrodené vývinové chyby plodu, ako tomu môže byť pri DM 1. a 2. typu. Glukóza preniká cez placentu, avšak inzulín nie a plod rastie rýchlejšie (makrosómia) – tuk sa ukladá do obličiek, pečene a srdca. Po pôrode sa znižuje príjem cukru a stúpa inzulín, novorodenci sa dostávajú do hypoglykémie. Rizikovým faktorom je aj predčasný pôrod a častejšie ukončenie gravidity cisárskym rezom. U nezrelých detí sa môže vyvinúť respiračný distress syndróm z nedostatku surfaktantu. U detí matiek – diabetičiek je častejšia polyglobúlia, novorodenecká žltačka. U žien s diabetom 1. a 2. typu je zvýšené riziko VVCH detí, predovšetkým syndróm kaudálnej regresie.

U tehotnej je potrebné monitorovanie glykémie, tlaku, spolupráca s diabetológom na úprave diabetu. Úprava režimu tehotnej – diéta, pohybové aktivity, dostatočný príjem tekutín (1,5 – 2 l/deň) a v prípade potreby liečba inzulínmi.

Preeklampsia

Preeklampsia je ochorenie tehotných žien, ktoré sa prejavuje hypertenziou 140/90 torr, prítomnosťou bielkoviny v moči 0,5 g/24 hod. a prípadne rozvojom edémov. Jej frekvencia sa v Slovenskej republike v roku 2014 pohybovala na úrovni 2,2 % (13). Môže sa vyskytnúť v tehotenstve prvýkrát, ale môže byť aj superponovaná, nasadá na primárnu hypertenziu, ktorá má horšiu prognózu. Z preeklampsie sa môže vyvinúť život ohrozujúci stav eklampsia, čo je záchvat tonicko-klonických kŕčov bez inej mozgovej patológie. Materská mortalita sa udáva 0 – 1,8 %, v rozvojových krajinách až 14 % (14).

Rizikové faktory zo strany matky:

  • primárna a sekundárna hypertenzia (choroby obličiek, nadobličiek, štítnej žľazy),
  • obezita, zvýšený prísun soli, hyperlipidémia, fajčenie,
  • vek nad 35 rokov.

Rizikové faktory zo strany plodu:

  • vrodené vývojové chyby,
  • viacplodová gravidita,
  • mola hydatidosa.

Príznakmi preeklampsie sú hypertenzia a jej rôzne stupne závažnosti (bolesti hlavy, poruchy zraku, únava, nauzea). Hrozí nebezpečenstvo zmien v placente, čo ohrozuje vývoj plodu – IUGR (intrauterinná rastová retardácia), mŕtvorodenosť, predčasný pôrod.

Tehotenstvá s eklampsiou sú spojené so zvýšeným rizikom materskej morbidity a mortality.

Vyskytujú sa nasledujúce komplikácie:

  • predčasné odlúčenie placenty (7 – 10 %),
  • DIC (disseminovaná intravaskulárna koagulopatia) – rozvrat hemostázy, tvorba trombov, vyčerpanie koagulačných faktorov s nekontrolovaným krvácaním (7 – 11 %),
  • HELLP syndróm – hemolytická anémia, elevácia hepatálnych testov, zníženie počtu trombocytov (10 – 15 %),
  • pľúcny edém (3 – 5 %),
  • aspiračná pneumónia (2 – 3 %),
  • kardiopulmonálne zlyhanie (2 – 5 %).

Perinatálna mortalita predstavuje 5,6 – 11,8 %. Podieľa sa na nej predovšetkým prematurita
– v 50 % (15, 16).

Predčasný pôrod

Ženy nad 40 rokov majú 25-percentné riziko potratu, majú vyššie riziko predčasného pôrodu, častejšie sa rodia deti s nižšou pôrodnou hmotnosťou a staršie ženy častejšie rodia cisárskym rezom (17).
Predvídanie predčasného pôrodu je veľmi obťažné. Jedným z markerov, ktorý sa používa, je test prítomnosti fetálneho fibronektínu v cervikovaginálnom sekréte v 22. – 34. týždni gravidity. Fetálny fibronektín je zložkou amniochoriového spojenia. Prítomnosť v pošve potvrdzuje jeho únik. Pozitívny výsledok znamená rizikový faktor predčasného pôrodu. Najnovšie metacentrické štúdie však hodnotu fibronektínu ako markera predčasného pôrodu začínajú spochybňovať. (18, 19)

Hypotyreóza v gravidite

Hormóny štítnej žľazy (tyroxín a trijódtyronín) sú nevyhnutné pre správny vývoj centrálnej nervovej sústavy (CNS), hypotalamo-hypofyzárnej osi, pľúc, skeletu, post­natálneho intelektu. V gravidite je potreba tyroidálnych hormónov vyššia priemerne o 25 – 50 ug tyroxínu denne, ako bola pred ňou. Najčastejšou príčinou subklinických dysfunkcií štítnej žľazy je autoimúnne postihnutie. Prevalencia subklinickej hypotyreózy je 0,5 – 2 % s častejším výskytom u žien (až 10-násobne), pričom s vekom stúpa (až o 5 %) (20). Vzhľadom na negatívny vplyv na plod a matku (21) vydalo Ministerstvo zdravotníctva SR v roku 2009 odborné usmernenie, v ktorom odporúča skríning porúch funkcie štítnej žľazy pri prvom vyšetrení tehotnej ženy, optimálne do 10. týždňa gravidity. Odporúča sa vyšetrenie TSH a autoprotilátok proti tyreoperoxidáze (aTPO). Vzhľadom na možné postihnutie neuropsychických funkcií plodu treba v gravidite liečiť aj minimálnu subklinickú hypotyreózu.

Uterus myomatosus

Myóm maternice sa vyskytuje asi v 0,5 % tehotenstiev, predovšetkým u starších prvorodičiek. Vo veku 40 rokov má myómy až tretina žien. V gravidite môžu byť príčinou potratu, predčasného pôrodu, vcestnej placenty a nepravidelných polôh plodu. V gravidite sa môžu stať pôrodnou prekážkou a stopkaté myómy môžu v gravidite torkvovať. V niektorých prípadoch je indikovaný cisársky rez (22).

Starší vek rodičov a výchova

Pôrod dieťaťa v staršom veku má svoje pozitíva aj negatíva. Na jednej strane sú rodičia emočne vyzretí, majú lepšiu odolnosť voči stresu, lepšiu adaptáciu, sú ekonomicky zabezpečení. Po počiatočnej eufórii prichádzajú každodenné starosti s dieťaťom. Na jednej strane starší rodičia riešia mnohé situácie zrelo, s nadhľadom. Na druhej strane sa však nožnice roztvárajú a rodičia chcú mať viac pohodlia, pokoja, prestávajú rozumieť svojim deťom, vplyvom veku sa stávajú emočne plytšími. Uvedomenie si týchto skutočností môže priniesť strach, obavy, depresiu (23). V staršom veku sa začínajú hlásiť chronické a onkologické ochorenia. So stúpajúcim vekom rodičiek sa začínajú otvárať témy ako napríklad právo dieťaťa na rodičov, alebo či budú rodičia schopní sa o dieťa postarať, a to nielen po stránke ekonomickej, ale aj po stránke emočnej a zdravotnej.

Záver

S pribúdajúcim vekom tehotných žien stúpajú zdravotné riziká, diskomfort, stres a komplikácie, ktoré sú u mladších ročníkov neporovnateľne zriedkavejšie. Navyše zodpovedný rodič chce vychovať svoje deti do dospelosti a rád by sa dožil aj vnúčat. Z tohto pohľadu je optimálne plánovať rodičovstvo vo veku 25 – 30 rokov.


Literatúra

  1. Eurostat (online data code: demofind) 
  2. Nagaoba S. I., Hassold T. J., Hunt P. A.: Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age – old problem. Nat rew Genet 2012; 13: 493 – 504
  3. Mantikou E., Wong K. M., Repping S., Mastenbroek S.: Molecular origin of mitotic aneuploidies in preimplantation embryos. Biochem Biophys Acta 2012; 1822: 1921 – 30
  4. Hassold T. J., Hall H., Hunt P. A.: The origin of human aneuploidy: where we have been, where we are going. Hum Mol Genet 2007; 16: 203 – 208
  5. Hsu L. Y. F.: Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities through amniocentesis. In: genetic disorders and the fetus, 3rd edition (Milunsky A. ed), 1992; 179 – 248, Johns Hopkins University Press Baltimore
  6. Kratzer P. G., Golbus M. S., Schonberg S. A.: Cytogenetic evidence for enhanced selective miscarriage of trisomy 21 pregnancies with advanced maternal age. Am J Med Genet 1992; 44: 647 – 663
  7. Capalho A., Bono S., Spizzichino L., Biricik A., Baldi M., Colamaria S., Ubaldi F. M., Rienzi L., Fiorentino F.: Sequential comprehensive chromosome analysis of polar bodies blastomeres and trophoblast: insight into female meiotic errors and chromosomal agregation in preimplantation window of embryo development. Hum reprod 2013; 28: 509 – 18
  8. Brambati B., Tului L., Cislaghi C., Alberti E.: First 10,000 chorionic villus sampling performed on singleton pregnancies by a single operator. Prenat Diagn 1998; 18: 255 – 266
  9. The Canadian Early and Midtrimester Amniocentesis Trial (CEMAT) Group randomised trial to assess safety and fetal outcome of early and midtrimester amniocentesis. Lancet 1998; 351: 242 – 247
  10. Ramsesmy R., Chiba K., Butler P., Lamb D. J.: Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal age. Fertil Steril 2015; 103: 1402 – 6
  11. Perrin M. C., Brown A. S., Malaspina D.: Aberrant epigenetic regulation could explain the relations of paternal age to schizophrenia. Schizophr Bull 2007; 33 (6): 1270 – 3
  12. Morris J. K., Wald N. J., Mutton D. E., Alberman E.: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Downs’ syndrome. J.Med Screen 2002; 9, 2 – 6
  13. NCZI, 2016 ZŠ-51/2016. Štatistika Starostlivosť o rodičku a novorodenca 2014
  14. Onus S.O., Aisin A.O.:Maternal and fetal outcome in eclamptic patients in Benin City Nigeria. J Obstet Gyn 2004, 14, (7): 765 – 768
  15. Murín B.: Eklampsia – život ohrozujúci stav. Actual Gyn 2010; 2, 32 – 36
  16. Lukačín Š., Murín B.: Hellp syndróm. Gynekológia pre prax 2006; 4 (1): 18 – 22
  17. Hájek Z.: Rizikové a patologické tehotenství. Grada publ., a. s., 2004, ISBN 80-217-0418-8; s.67
  18. Berghlia V., Saccone G.: fetal fibronectin testing for prevention of preterm birth in singleton pregnancies with threatened preterm labor: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. DOI: http//dx.doi.org/10.10.16/ajog 2016.4.038
  19. Macones G. A.: fetal fibronectin testing inn threatened preterm labor: time to stop. DOI://http//dx.doi.org/10.10.16/j:ajog.2016.7.057
  20. US Preventive Services Task Force. Screening for thyroid disease. Recomendation statement. Arch Intern Med. 140, 2004, 125 – 127
  21. Haddow J. E., Palomaki G. E., Allan W. C.: Maternal thyroid deficiency during pregnancy and susequent neuropsychological development in the child. N Engl J Med, 341, 19991 549 – 555
  22. Čech E., Hájek Z., Maršál K., Srp B a kol.: Porodnictví. Grada publ. spol s. r. o., 1999, ISBN 80-7169-355-3. s. 236
  23. Loke A. Y., Poon C. F.: The health concerns and behaviours of primigravida? Comparing advanced age pregnant women with their younger conterparts. J Clin Noursing 2011 (4), 20/7-8: 1141 – 50

Hodnotenie článku

inVitro 2/2017

Reprodukčná medicína

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2017 Reprodukčná medicína. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro