Súčasný prenatálny skríning a možnosti prenatálnej diagnostiky

Úroveň poskytovania prenatálneho skríningu v regiónoch Slovenska je veľmi rozdielna a rozdielna je aj medzi jednotlivými lekármi. V nadväznosti na tieto rozdiely sú evidentné aj regionálne rozdiely v dostupnosti prenatálnych genetických vyšetrení. Gynekológovia – pôrodníci by však mali poskytovať prenatálny skríning na takej úrovni, aby sme mohli poskytovať indikované prenatálne genetické vyšetrenia každej tehotnej žene, u ktorej zistíme genetické riziko. Klinickí genetici postupujú v súlade s „Odporúčaním hlavného odborníka ku indikovaniu prenatálnych genetických testov“, ktoré je pravidelne inovované a uverejnené na www.sslg.sk.

Súčasné možnosti prenatálnych genetických vyšetrení v SR

Klinický genetik na základe rozboru pozitívnych nálezov (štruktúrová anomália plodu, polymalformačný syndróm, vysoké NT, pozitívne uzv minormarkery, pozitívny skríning, abnormálny skríning, neobvyklé nálezy na sonomorfológii plodu, IUGR a pod.) prioritne indikuje vyšetrenie karyotypu plodu a rozhoduje aj o prínose rýchlej orientácie na prítomnosť aneuploídií metódou vyšetrenia aneutestu.

Molekulárno-genetické vyšetrenia indikuje klinický genetik z dôvodu známeho štandardného genetického rizika konkrétnej monogénovej choroby alebo rizika vypočítaného skríningom (SLO syndróm), často však na základe ultrasonografie plodu (achondroplázia/hypochondroplázia, thanatoformný nanizmus, spinálna muskulárna neuropatia, kraniostenózy…). Podľa povahy nálezov indikuje rozšírenie vyšetrenia karyotypu na zistenie konkrétnych mikrodelečných/mikroduplikačných syndrómov buď jednotlivo, alebo v určitom vyšetrovacom bloku, prípadne využíva metódu array-karyotypovania (vyšetrenie array-karyotypovania sa indikuje pri zistení suspektnej chromozómovej anomálie, ktorá sa ďalšími metódami nedá jednoznačne upresniť alebo v obdobnej indikácii, ako je vyšetrenie bloku mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov).

Ako môže gynekológ – pôrodník zlepšiť prenatálny skríning tehotných žien?

Môžeme to odvodiť z tabuľky záchytnosti Downovho syndrómu (DS) podľa jednotlivých skupín skríningových stratégií.

Double test a triple test majú veľmi nízku záchytnosť a sú už považované za obsolétne. Kombinovaný skríning s meraním NT v I. trimestri a integrovaný skríning markerov I. a II. trimestra s alebo bez merania NT sú na Slovensku dostupné a kvalitné skríningové stratégie.

Tabuľkač. 1: Záchytnosť Downovho syndrómu pri použití sady biochemických markerov a aj ultrasonografického markera NT

Odpoveď môže byť vyjadrená aj % gravidít s Downovým syndrómom, ktoré daná stratégia nezachytí:

  • ak lekár poskytuje len double test (AFP + thCG) pri základnom nastavení FPR 5 %, nezachytí 40 – 50 % tehotenstiev s Downovým syndrómom, ako aj určité % tehotenstiev s inými chromozómovými chybami,
  • ak lekár poskytuje triple test (AFP + thCG + E3), nezachytí 35 – 45 % tehotenstiev s Downovým syndrómom, ako aj určité % tehotenstiev s inými chromozómovými chybami,
  • ak lekár poskytuje skríning v I. trimestri bez merania NT (PAPP-A a fbhCG), nezachytí 40 – 50 % tehotenstiev s Downovým syndrómom, ako aj mnoho tehotenstiev s inými chromozómovými chybami,
  • ak lekár poskytuje kombinovaný skríning v I. trimestri (PAPP-A + fbhCG +NT), nezachytí približne 15 % tehotenstiev s Downovým syndrómom, ako aj určité % tehotenstiev s inými chromozómovými chybami,
  • ak poskytuje integrovaný skríning aj s meraním NT, (PAPP-A, voľný beta-hCG a NT v I. trimestri a AFP + estriol v II. trimestri), nezachytí 5 – 10 % tehotenstiev s Downovým syndrómom, ako aj malé % tehotenstiev s inými chromozómovými chybami, ale zachytí omnoho viac závažných vývojových chýb plodu,
  • ak by poskytol ako prvolíniový test len cffDNA skríning (NIPT), nezachytí 1 – 2 % tehotenstiev s Downovým syndrómom, 5 % tehotenstiev s Edwardsovým syndrómom (trizómia 18), 15 % tehotenstiev s Patauovým syndrómom, nezachytí žiadne iné vývojové chyby, ktoré sú signalizované biochemickými a ultrasonografickými markermi.

Napriek prínosu cell-free DNA skríning (cffDNA) je klasický skríning (biochemických a ultrasonografických markerov) stále považovaný za prínosný pre jeho cenu a získané informácie.

Máme dostupné kvalitné prenatálne skríningové vyšetrenia?

Dostupnosť efektívnejších verzií prenatálneho multimarkerového skríningu na Slovensku sa podstatne zlepšila (zvyšujú záchytnosť a znižujú počet potrebných invazívnych odberov vzorky), a tak je v súlade s OU MZ SR (Odborné usmernenie MZ SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu vrodených vývojových chýb) žiadúce, aby double test a triple test skríningy v II. trimestri, ktoré sú už odborne prekonané, boli nahradené robustnejšou skríningovou stratégiou v SR. Tehotnej žene by mal jej gynekológ – pôrodník zabezpečiť vykonanie multimarkerového skríningu niektorou z efektívnejších metód: a) kombinovaný skríning v I. trimestri, b) integrovaný biochemický skríning, c) integrovaný skríning aj s meraním NT (alebo varianty týchto skríningov).

Máme dostupné štatistiky o prenatálnej genetickej diagnostike v SR?

Klinickí genetici hlásia štatistiku o prenatálnej genetickej diagnostike. Preto máme podrobnú informáciu tak cestou genetiky, ako aj cestou NCZI.

Máme dostupné štatistiky o prenatálnej diagnostike vývojových chýb okrem genetických?

Nemáme, pretože seriózny zber údajov nie je zabezpečený, pričom NCZI je dokonca ochotné takúto štatistiku jednoduchými úpravami v hlásení UPT zabezpečiť.

Má tehotná nárok na najkvalitnejší skríning a prenatálne genetické vyšetrenie?

Genetika poskytuje vyšetrenia bezplatne a v súdobej kvalite, a to aj pri najnáročnejších genetických testoch ako akútnu neodkladnú starostlivosť. Tehotná má v duchu textu OU MZ SR o prenatálnom skríningu nárok na čo najkvalitnejší skríning. V praxi je to však ovplyvnené množstvom faktorov: želanie tehotnej, postoj lekára k takémuto testovaniu, aktivita lekára, záujem lekára poskytnúť tehotnej komplexný skríning bez ohľadu na jeho regionálne možnosti a dostupnosť. Za kvalitným vyšetrením NT chodia do renomovaných centier ženy z celého Slovenska.

Neinvazívne prenatálne testovanie (NIPT) – cffDNA

Za finančne efektívne využitie neinvazívneho prenatálneho testovania – cffDNA skríningu – sa považuje postup prostredníctvom kontingenčného skríningu. Najskôr teda konvenčným (klasickým, štandardným, prvolíniovým) skríningom, ktorý tehotnej poskytuje každý praktický gynekológ, spoznáme výšku rizika Downovho syndrómu a potom v danom vybranom limite rizika (napríklad 1 : 10 – 1 : 1 500) ponúkame cffDNA skríning len tehotným s touto výškou rizika – ako sekundárny skríning. Pri riziku DS vyššom ako 1 : 10 sa ponúka priamo invazívny odber vzorky na genetické testovanie pre vysokú možnosť zistenia aj iných chromozómových chýb. Ak je riziko DS menšie ako 1 : 1 500 skríning cffDNA sa neponúka. Z dôvodu bezpečnosti sa však kladie dôraz na dva podstatné aspekty, o ktorých má byť tehotná informovaná a ktorým má porozumieť:

  • invazívny odber vzorky na cytogenetické vyšetrenie zabezpečuje možnosť vyšetrenia všetkých chromozómov a ďalších indikovaných genetických a laboratórnych testov,
  • výsledky skríningových testov a invazívnych testov môžu indikovať potrebu podrobného ultrasonografického vyšetrenia plodu okolo 20. týždňa gravidity.

Aké sú podmienky na efektívny prínos NIPT/cffDNA skríningu do prenatálnej diagnostiky?

Ak sa dá NIPT vyšetriť bez genetickej konzultácie a spoznania genetického rizika, má hodnotu dobrého skríningového testu. Ak sa dá vyšetriť na základe vypočítaného rizika pre DS, prináša zásadný príspevok do diagnostiky Downovho syndrómu. Ako vždy u skríningových vyšetrení, aj v takomto prípade existuje možnosť falošnej pozitivity a negativity. Falošná pozitivita vyžaduje invazívne vyšetrenie a potvrdenie nálezu. Falošná negativita je horší problém, ak sa s výsledkom jednoznačne stotožníme. K efektivite a hlavne k bezpečnosti paradoxne prispieva čo najlepší biochemický a ultrasonografický skríning. Pre efektívne spoznanie/vypočítanie rizika v prvolíniovom (klasickom) skríningu sa odporúčajú rôzne skríningové stratégie, avšak najlepšie s DR (detection ratio) pre DS najmenej 80 – 85 % pri FPR 5 %.
To spĺňajú stratégie:

  • kombinovaný skríning v I. trimestri,
  • integrovaný skríning I. a II. trimestra.

Vyžadujú však kvalitné ultrasonografické vyšetrenie v I. trimestri (minimálne certifikované meranie nuchálnej translucencie – NT). V niektorých prípadoch je extrémne dôležité podrobné ultrasonografické vyšetrenie v 20. týž­dni gravidity pri negativite NIPT testu.

V ktorých situáciách je podstatne prínosné podrobné ultrasonografické vyšetrenie plodu v II. trimestri?

Rozširovanie a skvalitňovanie prenatálneho skríningu vrátane vyšetrení cffDNA prináša aj také situácie, v ktorých sa rozhodujeme o využití určitého genetického testovania. V týchto prípadoch veľmi oceníme podrobné ultrasonografické vyšetrenie plodu. Zdôrazňuje to spoluprácu klinických genetikov so špecialistami v prenatálnej ultrasonografickej diagnostike.
Napríklad:

  • ak má tehotná žena prenatálny skríning pozitívny pre vyššie riziko rázštepu nervovej trubice (NTD), ak je hodnota alfa-1-fetoproteínu (AFP) nad 2,5 MoM (multiples of median),
  • ak tehotná s pozitívnym skríningom pre riziko DS neakceptuje po genetickej konzultácii cytogenetické vyšetrenie plodu, ale žiada podrobné ultrazvukové vyšetrenie, podľa výsledku ktorého sa chce v ďalšom postupe rozhodovať,
  • ak je vypočítané riziko pre DS hraničné (1 : 260 – 1 : 350), alebo sú hodnoty biochemických markerov abnormálne,
  • ak je NT (nuchálna translucencia) v I. trimestri nad 3 mm,
  • ak tehotná nemala vykonaný skríning,
  • ak je podozrenie na teratologické riziko, ak sú v anamnéze opakované spontánne potraty,
  • ak boli zistené nepriame ultrasonografické znaky pre VVCH plodu (oligohydramnion, polyhydramnion),
  • ak je výsledok NIPT testu negatívny, alebo sa vyšetrenie NIPT nepodarilo a vypočítané riziko DS je vysoké.

Podrobné ultrasonografické vyšetrenie plodu okolo 20. týždňa gravidity (anomaly scan, genetic ultrasonography) je rozhodujúce pre diagnostiku vývojových chýb, napomáha ako vyšetrenie markerov použiteľných pre výpočet rizika DS v II. trimestri a prispieva v rozhodovaní o indikovaní vyšetrení mikrodelécií/mikroduplikácií alebo array CGH.

Aké je riziko invazívneho odberu?

S invazívnym odberom vzorky sa traduje informácia o riziku spontánneho potratu. Štúdie z ostatných rokov však dokazujú, že riziko spontánneho potratu po AMC a odbere CVS je podstatne nižšie než ako sa traduje. Vo veľkých centrách s veľkým počtom odberov na jedného lekára, ktorý ich vykonáva pravidelne, nie je riziko významne odlišné od rizika populačného. Podľa ostatných metaanalýz má výkon CVS prídavok k riziku spontánneho potratu o 0,22 % a výkon AMC dokonca len 0,11 % (1, 2, 3). Podľa týchto údajov treba korigovať kalkulácie rizika tak u gynekológa, ako aj u klinického genetika.


Literatúra

  1. Wulff C. B., Gerds T. A., Rode L. et al. Risk of fetal loss associated with invasive testing following combined first-trimester screening for Down syndrome: a national cohort of 147 987 singleton pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 38 – 44
  2. Akolekar R. R. Referee commentaries. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 14 – 16
  3. Akolekar R., Beta J., Picciarelli G. et al. Procedure-related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 16 – 26

Hodnotenie článku

inVitro 2/2017

Reprodukčná medicína

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2017 Reprodukčná medicína. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro